Leucémies aigües de l'enfant : les nouveaux traitements

Il y a presque 6 ans, les médecins ne donnaient que 24 heures à vivre à la petite Leya, de Sainte-Julie au Québec (Canada). Aujourd'hui, elle est en rémission totale et en pleine forme, comme le révèle un article publié dans Le Journal de Montréal [1].

En France, 29 % des 1 700 nouveaux cas de cancers diagnostiqués chez l’enfant de moins de 15 ans sont des leucémies : ce sont les cancers pédiatriques les plus fréquents. 

Leucémie aigüe myéloïde ou myéloblastique (LAM), leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), leucémie chronique,...

Causes, symptômes, diagnostic, et traitements

Lueur d'espoir,  le  taux  net  de  survie  à  cinq  ans  des enfants atteints de leucémie aigüe lymphoblastique augmente régulièrement dans les pays de l’OCDE [2]. Cette amélioration  est essentiellement  due aux progrès de la chimiothérapie et de la technique de greffe de cellules souches. 

Dans la deuxième partie de cet article, nous ferons le point sur les différents traitements de la leucémie aigüe avec l'interview du Docteur Cécile RENARD [3], pédiatre, Institut d’Hématologie et Oncologie Pédiatrique à Lyon.

La leucémie aigüe est un cancer caractérisé par la fabrication de globules blancs anormaux et qui prend naissance dans les cellules souches hématopoïétiques du sang.

Ces cellules naissent dans la moelle osseuse (moelle rouge active) qui se trouve essentiellement dans les os plats et courts chez l’adulte : crâne, os iliaque (os du bassin), côtes, sternum et colonne vertébrale, alors que chez l’enfant de moins de 5 ans,  tout l’espace à l'intérieur des os est occupé par de la moelle osseuse qui produit de manière extrêmement active des cellules sanguines. 

Les cellules souches hématopoïétiques se transforment en différents types de cellules : globules rouges, globules blancs (leucocytes, monocytes,...) et plaquettes, qui ont des fonctions distinctes. 

Dans la leucémie, il y a un dysfonctionnement des mécanismes de contrôle qui aboutissent à la production des globules blancs. 

Dans la forme aiguë, l’anomalie consiste en la prolifération d’une cellule immature dénommée « blaste », tandis que la forme chronique se caractérise par la prolifération d’un type de cellule plus mature.

Ces "blastes" ou précurseurs anormaux de globules blancs se multiplient de façon anarchique sans finir leur maturation. Ils ne remplissent pas les fonctions habituellement attendues de cette lignée de cellules.

La moelle osseuse se met alors à produire de grandes quantités de cellules anormales d’un même type.

Ces cellules envahissent la moelle et empêchent la croissance et la différenciation des autres cellules (globules rouges, plaquettes) puis se répandent via la circulation sanguine et le système lymphatique, et peuvent de cette manière envahir des organes vitaux. 

Parmi les leucémies aiguës, on différencie :

• les leucémies aiguës lymphoblastiques ou lymphoïdes qui touchent la lignée des lymphocytes ;
• les leucémies aiguës myéloblastiques ou myéloïdes [4] qui affectent les précurseurs des autres globules blancs (polynucléaires, monocytes).

Quels sont les premiers signes et comment détecter une leucémie ?

La leucémie aiguë survient de manière brutale et se manifeste selon deux modalités distinctes, l’insuffisance médullaire (ou insuffisance de la moelle osseuse) et la prolifération cellulaire (des cellules anormales). 

L'insuffisance médullaire 

Les signes sont le résultat de l’envahissement de la moelle osseuse normale par les cellules cancéreuses mais il n'y a pas de parallélisme avec le degré d'infiltration médullaire.

Elle se manifeste par la baisse des lignées sanguines normales (anémie, thrombopénie, neutropénie) : 

• atteinte des globules rouges à l'origine d'une anémie qui se manifeste par de la pâleur, une fatigue (asthénie), des difficultés respiratoires (dyspnée), des palpitations (tachycardie) et des malaises (lipothymies),
• atteinte des globules blancs (neutropénie) qui se traduit par un syndrome infectieux avec des infections récidivantes (angines, bronchites, infections des gencives, etc.),
• atteinte des plaquettes (thrombopénie) qui entraîne un syndrome hémorragique avec un purpura pétéchial et ecchymotique (lésions hémorragiques de la peau et des muqueuses), des saignements des gencives (gingivorragies), des saignements du nez (épistaxis), etc.

Cette insuffisance médullaire qui fait pratiquement la gravité des leucémies aigües, est réversible avec la régression du syndrome tumoral induite par les traitements.

La prolifération cellulaire ou syndrome tumoral 

Les symptômes observés sont :

• une augmentation de volume du foie, de la rate et des ganglions lymphatiques ;
• une hypertrophie gingivale (troubles dentaire) ;
• un infiltrat cutané ;
• des douleurs osseuses ou articulaires (dues à la présence de cellules leucémiques dans la moelle des os concernés).

La prolifération cellulaire a surtout lieu dans la moelle osseuse, le passage dans le sang définissant l'état "leucémique", mais aussi dans le système lymphoïde, ou dans n'importe quel tissu de l'organisme.

Les symptômes décrits ci-dessus sont rarement présents en même temps chez un même enfant et d'autres peuvent se manifester. Les symptômes peuvent souvent se résumer à un ou deux signes.

Devant l'un des signes précédents, il est habituellement demandé une numération de la formule sanguine (hémogramme) où peuvent être constatés :

Des anomalies biologiques d'insuffisance médullaire

• une anémie dite normochrome, normocytaire, non régénérative,
• une thrombopénie plus ou moins sévère,
• une neutropénie habituelle.

Des anomalies biologiques rattachées au syndrome tumoral

• une hyperleucocytose avec présence de "leucoblastes", 
• parfois, une leucocytose normale, voire basse (leucopénie) avec peu ou pas de blastes circulants.

Myélogramme

L'existence de l'un des éléments suivant: anémie non régénérative, thrombopénie, neutropénie, ou présence de blastes circulants conduit à pratiquer un myélogramme, qui fait ou confirme le diagnostic.

Il s’agit d’un examen au cours duquel la morphologie des cellules de la moelle osseuse est étudiée au microscope.

Le prélèvement de ces cellules est effectué, par ponction dans le sternum ou dans l’os du bassin. Les cellules de la moelle osseuse sont analysées au laboratoire. 

Les prélèvements faits lors de la ponction seront utilisés pour d’autres analyses des cellules tumorales :

• cytochimiques, cytogénétiques, 
• immuno-phénotypiques et de biologie moléculaire (amplification génique (PCR),
• séquençage à haut débit ou next-generation sequencing (NGS), etc.). 

Ces tests aident les médecins à établir le type de leucémie dont l’enfant est atteint et à planifier les meilleurs traitements.

Chez l’enfant, 80 % des leucémies aiguës sont dites lymphoïdes ou lymphoblastiques (LAL). Parmi ces cas, 80 % sont des LAL de la lignée B (touchant le développement des lymphocytes B), dites communes.

Ce type de leucémie présente un pic d’incidence entre 2 et 3 ans et s’observe davantage chez les garçons (55 %) que chez les filles (45 %). Leur évolution est très souvent favorable, avec un taux de guérison atteignant plus de 80 %. [5]

Quel traitement et comment guérir d'une leucémie aiguë ?

Au cours de ces vingt dernières années, des progrès importants ont été accomplis dans le traitement des enfants atteints de leucémie avec un pourcentage considérable de patients guéris, bien que certaines formes de leucémie répondent mieux que d’autres au traitement. 

Les enfants âgés de 2 à 10 ans au moment du diagnostic de LAL ont un meilleur pronostic. Les nouveau-nés jusqu’à l’âge de un an ont le plus mauvais pronostic. La prise en charge d’un enfant atteint d’une leucémie aiguë est multidisciplinaire.

Comment traiter et comment se soigne une leucémie aiguë ?

La chimiothérapie

En chimiothérapie, on administre des médicaments anticancéreux, ou cytotoxiques,  afin de détruire les cellules cancéreuses. C'est le traitement principal de la leucémie chez l’enfant.

Traitement ciblé ou traitement à ciblage moléculaire 

On administre parfois un traitement ciblé pour traiter certains sous-types de leucémie chez l’enfant ou dans le cadre d'une leucémie qui ne répond pas à d’autres traitements ou qui réapparaît après le traitement. Les médicaments utilisés ciblent des molécules spécifiques, comme les protéines, présentes à la surface ou à l’intérieur des cellules cancéreuses. En ciblant ces molécules, les médicaments interrompent la croissance et la propagation des cellules cancéreuses tout en limitant les dommages aux cellules normales. 

Immunothérapie

L’immunothérapie aide à renforcer ou à rétablir la capacité du système immunitaire de combattre le cancer. L'immunothérapie peut détruire les cellules leucémiques ou ralentir leur croissance et permet de réduire le risque de réapparition (récidive) du cancer.

Radiothérapie

La radiothérapie neuro-méningée est mise en œuvre quand la leucémie s'est propagée au cerveau ou à la moelle épinière et qu’elle ne répond pas à d’autres traitements ou en prévention d’une rechute de LAL.

Greffe de cellules souches

Dans certains sous-types de leucémie, la greffe de cellules souches est proposée chez l’enfant. Lors d’une greffe de cellules souches, on administre une chimiothérapie à forte dose pour détruire toutes les cellules dans la moelle osseuse puis a lieu la greffe de cellules souches saines afin de remplacer celles qui ont été détruites dans la moelle osseuse.

Certains enfants atteints de leucémie aigüe bénéficient d’une greffe de la moelle osseuse. En quoi consiste ce traitement ?

Cancers les plus fréquents de l’enfant, les leucémies sont à 80 % aigües lymphoblastiques (LAL) et à 20% aigües myéloblastiques (LAM). La plupart des LAL se traitent par chimiothérapie seule, avec parfois la nécessité d’une allogreffe de moelle osseuse. Laquelle est beaucoup plus fréquente pour soigner les LAM, d’abord traitées par des cures de chimiothérapie pour mettre en rémission la maladie. 

La greffe de la moelle osseuse, c'est le remplacement des cellules souches hématopoïétiques du malade par celles d'un donneur compatible en parfaite santé (moelle osseuse mais aussi sang placentaire, ou cellules souches périphériques). 

Quels sont les patients éligibles ?

La greffe est réservée aux patients qui présentent les risques les plus élevés. Près de la moitié des enfants atteints de LAM, même très jeunes, en bénéficient, soit en première ligne de traitement, soit après une rechute. L’indication est posée en fonction de la réponse initiale au traitement de chimiothérapie et de marqueurs de biologie moléculaire de bon ou mauvais pronostic. 

Comment trouver un donneur compatible ?

Tout d’abord, les frères et sœurs sont testés. Lois de la génétique obligent, ils n’ont qu’une chance sur quatre d’être compatibles. Le cas échéant, nous recherchons un autre donneur de moelle en dehors de la sphère familiale ou, autre alternative : une unité de sang placentaire congelée, issue d’un cordon ombilical (conservé dans des banques de cordons ). Plus rarement, une greffe avec un donneur semi-identique, qui est souvent l’un de ses parents, peut également être pratiquée, ouvrant le champ des possibles pour ces enfants. 

Quels sont les pronostics de guérison pour les enfants atteints d’une leucémie aigüe ? 

Globalement, le pronostic d’une leucémie lymphoblastique aigüe (LAL) est favorable. Entre 80-90 % des enfants de plus de 1 an en guérissent. En fonction de la réponse, et dans les cas les plus graves, certains de ces enfants peuvent désormais être traités par les récentes immunothérapies ou de la thérapie cellulaire (ou CAR-T [6]), qui utilisent le système immunitaire pour reconnaître les cellules cancéreuses et s’y attaquer. 

S’agissant de la leucémie aigüe myéloblastique (LAM) pour laquelle de telles thérapeutiques innovantes ne sont pas encore assez développées, seuls deux tiers des enfants en guérissent. Aucun autre nouveau traitement n’est disponible pour ces petits patients en dehors d’essais cliniques.

Comment limiter les séquelles à l’âge adulte ? 

En France, le programme L.E.A a été mis en place afin d’assurer un suivi prolongé des patients traités pour une leucémie au cours de leur enfance. L’objectif est d’étudier les conséquences des traitements sur les adultes concernés afin d’adapter la prise en charge médicale et de limiter les effets secondaires pour les petits patients traités aujourd’hui : infertilité, croissance freinée pour les enfants ayant reçu de la radiothérapie, syndrome métabolique (cholestérol, diabète….). La plupart de ces adultes mènent une vie quasi-normale mais ils ont besoin d’un suivi médical au long cours.

Sources

1. On lui donnait 24 heures à vivre; six ans plus tard, un enfant a gagné son combat contre le cancer. https://www.journaldemontreal.com/2020/09/06/on-lui-donnait-24-heures-a-vivre-six-ans-plus-tard-un-enfant-a-gagne-son-combat-contre-le-cancer-1
2. Panorama de la santé 2017. Les indicateurs de l'OCDE. https://www.oecd-ilibrary.org/docserver/health_glance-2017-42-fr.pdf
3. Propos recueillis par Christine Colmont, journaliste santé.
4. Qu’est-ce que la leucémie aiguë myéloblastique ? https://www.cancer.ca/fr-ca/cancer-information/cancer-type/leukemia-acute-myelogenous-aml/acute-myelogenous-leukemia/?region=qc https://www.cancer.be/sites/default/files/publication/les_leucemies_de_lenfant-23-03-2020.pdf
5. Que sont les leucémies chez l'enfant ? https://www.fondation-arc.org/cancer/leucemie-enfant/que-sont-les-leucemies-enfant
6. Les cellules CAR-T. Les cellules immunitaires, prélevées sur un patient, sont génétiquement modifiées, pour exprimer une protéine à la surface, devenant ainsi des récepteurs antigéniques chimériques (ou CAR-T), capables de reconnaître les cellules cancéreuses et de s’y attaquer. https://www.gustaveroussy.fr/fr/les-cellules-car-t