Syndrome de Gorlin-Goltz

Le Syndrome de Gorlin-Goltz est une maladie génétique provoquée par la présence d’une mutation ou d’une variante pathogène (modification de la séquence nucléotidique de la chaîne d’ADN avec une répercussion fonctionnelle) dans le gène PTCH1 (50-85% des cas), et, moins fréquemment, dans d’autres gènes de la voie de signalisation hedgehog parmi lesquels se distinguent SUFU (6%), PTCH2, SMO ou GLI, explique Ana Beatriz Sánchez, responsable de la Section Cancer Familial et Héritaire de la Société Espagnole d’Oncologie Médicale et responsable de l’Unité de Conseil Génétique en Cancer et d’Oncogynécologie du Service d’Oncologie Médicale de l’Hôpital Général Universitaire d’Elche.

Ce syndrome « présente une large gamme de symptômes, essentiellement liés à la peau et à la dentition », souligne Guillermo Till, membre de la Société Espagnole d’Oto‑Rhino‑Laryngologie et Chirurgie de la Tête et du Cou (SEORL-CCC). Bien qu’il ait été décrit à la fin du XIXe siècle, « ce n’est qu’en 1960 que Gorlin et Goltz décrivirent la triade qui caractérise ces patients et qui inclut de multiples carcinomes basocellulaires, des kératoquistes mandibulaires et des anomalies squelettiques ».

Il s’agit d’une maladie héréditaire. Son héritage est « dominant, d’origine maternelle ou paternelle et la probabilité d’hériter la mutation est de 50% », expliquent les professionnels de la SEOM. Environ 20-30% des cas « sont dus à des mutations de novo » (non héritées, bien transmissibles à leur descendance).

Le syndrome de Gorlin-Goltz présente une symptomatologie « très variée », qui n’est pas présente chez tous les patients, ce qui peut donner l’impression qu’il existe différentes formes d’un même syndrome.

Les personnes atteintes du syndrome de Gorlin-Goltz peuvent présenter :

• Anomalies du développement (kystes kérato-quistes maxillaires, macrocéphalie, traits faciaux grossiers, spina bifida, anomalies vertébrales, côtes bifides, lèvres ou palais fendus, doigts surnuméraires, doigts fusionnés).
   
• Anomalies cutanées (milia faciale, kystes des glandes de Meibom sur les paupières, kystes sébacés, kystes dermoïdes, sillons sur les paumes des mains et les plantes des pieds).
   
• Anomalies oculaires (cataractes, défauts de développement, changement pigmentaire dans l’épithélium de la rétine).
   
• Calcifications dans des tissus non osseux, comme la falx cérébrale, entre autres manifestations.

Également, et c’est très important, “ils présentent une prédisposition à certaines néoplasies ou tumeurs telles que des carcinomes basocellulaires cutanés multiples, le médulloblastome, des fibromes ovariens, des fibromes cardiaques”, indique l’experte de la SEOM.

Le médulloblastome “est une tumeur cérébelleuse dont le traitement standard est la chirurgie et la radiothérapie, entraînant des séquelles neurologiques fonctionnelles importantes” affirme. Le risque de développer un médulloblastome est plus élevé chez les porteurs d’une mutation du gène SUFU (33%) que chez PTCH1 (<2%), et l’incidence maximale se situe à l’âge de 1-2 ans.

Les fibromes ovariens, précise-t-elle, “sont également plus fréquents chez les femmes porteuses d’une mutation du gène SUFU”.

L’exposition au soleil favorise l’apparition des carcinomes basocellulaires cutanés, par conséquent, «il faut éviter les radiographies sauf nécessité absolue, et, dans la mesure du possible, éviter d’utiliser la radiothérapie dans le traitement des tumeurs», indiquent les responsables de SEOM.

Concernant les carcinomes basocellulaires, «il faut conseiller aux patients d’éviter l’exposition solaire, et donc les rayons UV, ce qui devrait se traduire par une moindre incidence de ces lésions», insiste Till.

Il n’existe pas de différents types. « Ce qui peut arriver est que toutes les manifestations ne se présentent pas, de sorte que cela peut sembler être des formes différemment apparentes », explique l’expert de la SEOM. Les personnes avec des mutations du gène SUFU « présentent des formes plus modérées du syndrome, moins de carcinomes basocellulaires, et n’ont pas de kystes maxillaires ».

Le diagnostic du syndrome de Gorlin-Goltz est clinique. On utilise les critères établis par Evans; il faut remplir 2 critères majeurs ou 1 critère majeur et 2 critères mineurs.

Les critères majeurs sont des carcinomes basocellulaires cutanés multiples avant 20 ans, des kératoquistes maxillaires, des pits sur les paumes ou les plantes, calcification de la falx cérébrale, des côtes fusionnées ou bifides et un membre de premier degré dans la famille avec un diagnostic de syndrome de Gorlin-Goltz.

Les critères mineurs sont la macrocéphalie, les malformations congénitales (lèvre, palais, visage grossier, syndactylie), les anomalies radiologiques ( selle turcique, vertèbres, mains et pieds), un fibrome ovarien et le médulloblastome.

Des critères majeurs et mineurs ont été établis.

Diagnostic clinique : présentation de 2 critères majeurs et 1 mineur, ou bien 1 critère majeur et 3 critères mineurs.

• Critères majeurs :

1. Calcification de la falx cérébrale.
    
2. Kystes kérato-quistes maxillaires.
    
3. Pits sur les paumes et les plantes.
    
4. Carcinomes basocellulaires cutanés multiples (1 avant 30 ans, ou 5 au cours de la vie).
    
5. Un proche de premier degré avec un diagnostic de Syndrome de Gorlin.

• Critères mineurs :

1. Médulloblastome dans l’enfance.
    
2. Kystes pleuraux ou lymphomnéo-mésentériques.
    
3. Macrocéphalie.
    
4. Lèvre ou palais fendu.
    
5. Anomalies des côtes ou des vertèbres.
    
6. Polydactylie.
    
7. Fibrome de l’ovaire ou du cœur.
    
8. Anomalies oculaires : cataractes, défauts de développement, changement pigmentaire dans l’épithélium de la rétine.

Diagnostic génétique : confirmation par l’analyse génétique d’une variante pathogène dans l’un des gènes responsables.

Le traitement et la prise en charge de ces patients doivent être réalisés selon une approche multidisciplinaire.

Chaque spécialité impliquée doit prendre les décisions appropriées pour la gestion des troubles que ces patients peuvent présenter :

• Les carcinomes basocellulaires peuvent être traités chirurgicalement ou par des médicaments (topiques ou systémiques).
   
• Les kystes maxillaires se traitent chirurgicalement.
   
• Les carcinomes basocellulaires se traitent par chirurgie (cryothérapie, laser, thérapie photodynamique, chirurgie de Mohs).
   
• Les fibromes ovariens se traitent chirurgicalement, mais il faut préserver de manière conservatrice la fonction ovarienne dans la mesure du possible.

La prévalence approximative de cette maladie est d’environ 1:60.000, cependant, « selon de nombreuses études, ces chiffres peuvent varier considérablement », affirme l’expert de la SEORL, « car une étude publiée sur la population italienne évoque 1:256.000 ». La prévalence entre hommes et femmes est la même, sauf chez la race caucasienne où elle est plus fréquente chez les hommes.