Influence du genre dans la réponse aux traitements contre le cancer

Etat des lieux avec le Professeur Frédérique PENAULT-LLORCA

Une nouvelle médecine en oncologie, basée sur le genre, a vu le jour. Elle évalue les différences entre les hommes et les femmes selon la toxicité, la biologie des cancers, le type de tumeur, la capacité à développer une réponse immunitaire… Etat des lieux avec le Professeur Frédérique PENAULT-LLORCA, Pathologiste et Directrice Générale du Centre de lutte contre le cancer Jean PERRIN UNICANCER à Clermont Ferrand.

Y-a-t-il des différences dans la réponse aux anticancéreux chez les hommes et chez les femmes ? 

Jusqu’à présent, les traitements contre les cancers avaient toujours été administrés de la même manière aux femmes (non enceintes) qu’aux hommes. Mais, de nouvelles études ont montré que la réponse aux anticancéreux variait entre les hommes et les femmes, atteints de cancers non liés au genre (hormis ceux du sein, de la prostate, de l’utérus…). 

Aujourd’hui, les doses de médicaments sont administrées en fonction de l’index de masse corporelle (le BMI ou Body Mass Index), selon des critères de poids et de taille. Or, il serait préférable de se baser sur la composition du corps. La présence de tissu adipeux dans l’organisme va, en effet, entraîner un plus ou moins important stockage de certains médicaments. La  masse musculaire est plus élevée chez les hommes que les femmes, même chez celles sportives avec un poids normal. Et la bonne métabolisation des traitements dépend de la masse musculaire. 

C’est le cas pour les chimiothérapies ?

Avoir une masse musculaire plus élevée réduit la toxicité des chimiothérapies. A l’inverse, certains médicaments sont mieux métabolisés chez les femmes que chez les femmes, comme l’imatinib dans les tumeurs tromales gastro-intestinales, à dose équivalente, avec un effet beaucoup plus important, et de manière significative : 82 % de réponses pour les femmes versus 64 % de réponses pour les hommes. 

De même, les immunothérapies ne seront pas métabolisées de la même façon car elles seront influencées entre autres, par la composition en graisse de l’organisme mais également par la capacité à développer une réponse immune. Parfois les femmes les métaboliseront mieux, parfois moins bien. Conséquence : soit les médicaments ne seront pas à des doses suffisantes pour être actifs, soit trop toxiques pour elles. 

Quels sont les autres raisons à l’origine de ces différences de réponse ?

L’étude de la biologie de la tumeur montre des différences selon le genre. Ainsi, la même tumeur observée au microscope, quand elle survient chez les hommes et les femmes, n’aura pas la même biologie ni le même pronostic, selon le genre. Par exemple, les tumeurs de l’œsophage sont plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes, car plutôt liées aux reflux gastriques de l’estomac des personnes qui présentent une sur-adiposité abdominale, le ventre appuyant sur le diaphragme. En l’occurrence, des hommes. Cependant, si cette tumeur est moins fréquente chez les femmes, sa cause n’est pas la même et elle est également plus agressive. 

Autre exemple : l’incidence du cancer du colon est la même chez les hommes que chez les femmes. Et pourtant, chez ces dernières, ces tumeurs touchent le plus souvent des personnes plus jeunes, présentent des anomalies moléculaires plus importantes et plus agressives, et présentant de plus une toxicité accrue à certaines chimiothérapies. Ainsi, certaines patientes ne bénéficieront pas d’une prise en charge optimale car elles seront obligées d’arrêter leur traitement en raison de ses effets secondaires trop élevés. Il reste donc à retravailler les doses optimales chez les femmes ou à leur administrer d’autres traitements qu’aux hommes. 

D’autres études en immunothérapies ont montré des différences entre les hommes et les femmes, avec une meilleure réponse chez premiers que les secondes atteintes d’un même cancer du poumon. Parmi les premières explications trouvées : une plus faible expression du marqueur génomique de la tumeur, PDL-1, qui prédit la réponse mais d’autres raisons sont encore à trouver. 

A l’inverse, dans les cancers ORL, l’immunothérapie serait plus efficace chez les femmes que les hommes. En fait, les différences ne sont pas simplement liées au seul genre pour tous les cancers mais varient aussi en fonction du type de tumeur et des causes déclenchantes. 

Comment mieux adapter le traitement ?

Cette médecine basée sur les genres va essayer de travailler sur les doses optimales chez les femmes, sur des paramètres adaptés pour évaluer comment doser les médicaments,  et ce, plus finement. Le Docteur Olivier Mir, oncologue à l’Institut Gustave Roussy (IGR), a présenté une étude au congrès européen de l’ESMO sur la graisse, le muscle et les médicaments. Un scanner abdominal serait un bon instrument de mesure pour anticiper la façon dont vont se distribuer potentiellement les anticorps monoclonaux dans le corps, ou d’autres médicaments. Il est probable que les femmes disposent également de systèmes enzymatiques différents pour métaboliser les médicaments.

Les incidences varient selon les tumeurs mais aussi selon les pays ?

Selon les données épidémiologie en Europe, la survie globale dans les cancers du poumon et dans les mélanomes est meilleure chez les femmes que chez les hommes. L’incidence est la même dans le cancer colorectal, mais dans certains pays comme en Europe de l’Est, la mortalité est plus élevée chez les hommes,  probablement en rapport avec d’autres pathologies associées. La médecine de précision ne consiste pas à étudier seulement une anomalie moléculaire mais à prendre en compte le genre du patient. La marge de progrès à faire dans cette médecine de précision liée au genre est très importante, en vue de mieux prendre en charge le cancer. 

Que faire pour changer les pratiques ?

Certains centres commencent à s’intéresser à cette médecine du genre mais pas tous. 
Jusqu’à présent, nous, oncologues étions focalisés sur la biologie des cellules cancéreuses mais il faut aller au-delà pour mieux comprendre la biologie des cancers dans son ensemble (liés à l’environnement de la tumeur qui peut être influencé par le genre chez les hommes et chez les femmes). De plus, des ajustements plus fins devraient être faits dans les posologies par genre. La prise en compte de cet aspect devrait intervenir systématiquement dans les essais cliniques, en effectuant une randomisation selon le genre et en développant les traitements plus spécifiquement dans cette optique. Dans les essais précoces, où la toxicité d’un médicament est évaluée, statistiquement, à part pour les cancers du sein et de la prostate, seules 37 % de femmes en moyenne sont inclues. D’où un biais car celles-ci ne sont pas assez nombreuses et pour elles, la toxicité est mal évaluée. 


Enfin, il serait nécessaire de revoir les marqueurs de sensibilité à l’immunothérapie qui sont très sensibles, au variations du cycle hormonal, lequel pourrait expliquer des variations dans la réponse. Beaucoup reste à faire…. 


Propos recueillis par Christine COLMONT, journaliste santé.

Dr Jean-Pascal DEL BANO




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