Syndrome de Rett

Le syndrome de Rett est une maladie qui affecte le neurodéveloppement d’origine génétique. Il s’agit d’une maladie rare et très complexe qui touche le système nerveux. Actuellement, on estime qu’il peut toucher environ une fille sur 10 000 à 12 000 naissances.

L’Association Espagnole du Syndrome de Rett indique qu’il s’agit d“un trouble grave du neurodéveloppement, d’origine génétique, qui se manifeste généralement et presque exclusivement chez les filles, car il est lié au chromosome X, ce qui conduit au sexe féminin”. De plus, elle ajoute que “aujourd’hui nous savons que l’origine du syndrome de Rett ne suit pas les lois mendéliennes classiques de transmission génétique, mais qu’il s’agit d’une maladie d’origine épigénétique. Cela signifie qu’une mutation ou délét ion dans un gène n’altère pas la production d’une protéine unique, mais que ladite mutation ou délétion affecte la configuration et/ou l’expression d’un grand nombre d’autres gènes, et par conséquent affecte la production et/ou l’expression adéquates des protéines très importantes dans le développement humain”. 

Dans la plupart des cas, le syndrome est causé par des mutations sur le chromosome X dans un gène appelé MECP2.

Comme l’explique Judith Armstrong, experte en Génétique Moléculaire, syndrome de Rett et erreurs congénitales du métabolisme à l’Hôpital Sant Joan de Déu de Barcelone, “le gène MECP2 régule la fonction d’autres gènes, agissant comme un chef d’orchestre: si le chef d’orchestre ne fonctionne pas bien, il est incapable de diriger les musiciens malgré leurs compétences”.

Le gène MECP2 synthétise une protéine nécessaire au développement normal du système nerveux, en particulier du cerveau. Le syndrome de Rett affecte les zones cérébrales responsables du développement cognitif, du mouvement, du développement sensoriel et émotionnel, de la fonction motrice et autonome.

Selon la Foundation Internationale, “la progression et la gravité de la maladie dépendent du type, de la localisation et de la gravité de la mutation génétique et de l’équilibre de l’inactivation”. Elle explique aussi que “chez les filles, chaque cellule du corps possède deux chromosomes X, mais dans chaque cellule l’un des chromosomes X est inactivé et l’autre reste actif. Selon l’équilibre déterminé au hasard de quel chromosome X est inactivé (celui qui porte ou ne porte pas la mutation MECP2), la gravité de la condition chez la fille peut varier”.

Pour leur part, les garçons n’ont qu’un seul chromosome X; s’ils présentent une mutation complète de MECP2, elle s’active dans toutes les cellules et, par conséquent, peut entraîner une fausse couche spontanée.

Généralement, la plupart des bébés atteints du syndrome de Rett présentent un développement apparemment identique à celui des autres bébés dans les premiers mois de vie. Cependant, entre 6 et 18 mois, le développement commence à régresser et de nombreux enfants perdront les habiletés qu’ils avaient acquises.

Le premier symptôme qui peut apparaître peut être une hypotonie (taux musculaire bas) et un contact visuel diminué. Par la suite, les filles atteintes du syndrome de Rett auront des difficultés de communication, elles adopteront un usage intentionnel des mains et commenceront à effectuer des mouvements répétitifs avec celles-ci.

Certaines filles peuvent, en outre, présenter des convulsions et/ou des motifs de respiration irrégulière pendant les heures de veille. Finalement, il y aura une diminution de la fonction motrice pouvant affecter la capacité à marcher.

Chez les garçons atteints du syndrome de Rett, on peut observer une large gamme de handicaps, allant de légers à sévères, et la progression ainsi que la gravité de la maladie dépendront de divers mécanismes génétiques. 

De plus, les symptômes peuvent inclure :

• Problèmes respiratoires qui tendent à s’aggraver sous le stress. En général, la respiration est normale pendant le sommeil et devient anormale lorsque les individus sont éveillés.
   
• Changement dans le développement.
   
• Bave et salivation excessive.
   
• Bras et jambes flasques, qui sont souvent le premier signe.
   
• Déficits intellectuels et difficultés d’apprentissage.
   
• Scoliose.
   
• Pas instable, rigidité, ou marche sur la pointe des pieds.
   
• Convulsions.
   
• Le diamètre du crâne croît plus lentement, commençant vers cinq ou six mois.
   
• Perte des mouvements de la main.
   
• Constipation.
   
• Généralement, reflux gastro-œsophagien.
• Mauvaise circulation qui peut rendre les pieds et les mains froids et bleutés.
   
• Difficultés dans le développement du langage.

La maladie peut s’aggraver jusqu’à l’adolescence, après quoi les symptômes peuvent devenir plus gérables.

Selon la Fondation Internationale, “les perspectives de vie n’ont pas été étudiées en détail, bien qu’il soit probable que les personnes vivent au moins jusqu’à environ 25 ans. L’espérance de vie d’une fille atteinte du syndrome de Rett peut atteindre jusqu’à 45 ans”. Elle ajoute que “la mort est souvent liée à des convulsions, à une pneumonie par aspiration, à la malnutrition et à des accidents”. 

Armstrong affirme que la maladie “ne peut pas être prévenue, il n’existe pas de diagnostic précoce ni génétique ni biochimique ni échographique ni autre chose. Une fois le premier cas détecté dans la famille et la mutation causant la pathologie identifiée, il est possible d’effectuer des diagnostics génétiques prénatals lors des grossesses futures du couple”.

Dans la plupart des cas, la mutation génétique responsable de ce trouble survient de manière aléatoire et spontanée. 

La maladie peut s’aggraver à l’adolescence.

Le syndrome de Rett peut présenter des variantes, et l’Association Espagnole du syndrome de Rett le classe comme suit :

Rett typique : on parle de Rett typique ou classique lorsqu’il existe une période apparemment normale jusqu’à environ 6-8 mois, puis les symptômes commencent à apparaître. Bien qu’il existe une variabilité dans les manifestations et les dates d’apparition, la majorité des filles atteintes du syndrome typique suit ce schéma.

L’Association Espagnole du syndrome de Rett précise en outre que “il semble que le Rett typique soit dû à une altération du gène MECP2. Dans les séries statistiques, cela représente environ près de 85 pour cent des cas”.

Rett atypique : dans ce cas, on parle des filles qui ne remplissent pas les critères et les phases du Rett classique mais qui n’ont pas de diagnostic clinique ou biologique. Ici, dans environ 15 pour cent des cas, elles présentent des symptômes plus légers ou plus graves et peuvent avoir des altérations telles que CDKL5, ou FOXG1, ou ne pas avoir d’évidence biologique mais avoir des preuves cliniques. Dans ce cas, l’Association Espagnole du syndrome de Rett spécifie trois scénarios :

1. Syndrome de Rett d’apparition congénitale: où le retard psychomoteur devient évident peu après la naissance, il n’y a pas de période apparemment normale, ou bien les convulsions apparaissent dès les premiers jours ou mois. Dans ce cas, aucune perte de capacités n’est observée. Le handicap physique et intellectuel est généralement plus grave. De plus, l’hypotonie initiale est très marquée dès les premiers jours. On n’observe pas de stades et les changements sont moins brusques et marqués.
    
2. Syndrome de Rett tardif: dans ce cas, les symptômes et signes typiques apparaissent entre trois et six ans. Comme il existe une période de normalité plus longue, l’acquisition des compétences est plus constante et, même si leur perte est plus visible, on conserve davantage de capacités et le retard, tant au niveau moteur que du langage, est moindre.
    
3. Syndrome de Rett chez les garçons: en général, les garçons atteints présentent une symptomatologie plus grave que les filles, et bien que les symptômes ne soient pas exactement les mêmes, l’apparition est très précoce.

Le diagnostic du syndrome de Rett dépend des informations relatives aux premières étapes de la croissance et du développement, d’une évaluation continue, de l’anamnèse et de l’état physique et neurologique.

Armstrong explique que “le diagnostic est clinique: la patiente présente certains traits cliniques décrivant le syndrome de Rett. Ce diagnostic clinique peut être accompagné d’un diagnostic génétique qui le renforce, mais ne l’exclut pas: il existe des patientes ayant un diagnostic clinique de Rett qui n’a pas pu être étayé par un diagnostic génétique”.

Pour sa part, l’Association Espagnole du Syndrome de Rett expose qu’un ensemble de ces symptômes doit se manifester, plus ou moins fortement :

• Période de développement apparemment normale jusqu’à environ six mois, ou bien un retard net après la naissance.
   
• Périmètre céphalique normal à la naissance.
   
• Diminution de la croissance crânienne selon les percentiles de l’âge.
   
• Perte de la fonctionnalité des mains entre six mois et deux ans et demi.
   
• Perte d’intérêt pour l’environnement.
   
• Difficulté à la marche, apraxie, ataxie et autres.

La Fondation Internationale conseille que si le diagnostic de Rett est suspecté, un test sanguin peut être réalisé pour rechercher la mutation sur le chromosome X dans le gène MECP2. Ces tests pourraient confirmer le syndrome dans environ 80 pour cent des cas.

L’experte affirme que “à ce jour, il existe des traitements palliatifs pour traiter les symptômes présentés par la maladie”. Elle ajoute que “bien que des efforts importants soient déployés, il n’existe pas encore de traitement curatif pour le syndrome de Rett”.

Des séances de physiothérapie aussi précoces et intenses que possible sont recommandées afin de prévenir d’autres symptômes potentiels tels que la scoliose, la rigidité, le pied bot équin, etc., et de favoriser la mobilité.

Elle souligne également qu’il est “bénéfique de réduire les stéréotypies manuelles et d’augmenter l’attention portée à l’enfant et le contact visuel”. Elle rappelle aussi que “la thérapie par la musique est utilisée en Europe depuis 1972 avec succès et est considérée comme un moyen de communication”.

D’autres interventions qui peuvent aider au traitement sont :

• Des méthodes pour traiter la constipation et le reflux gastro-œsophagien.
   
• Physiothérapie pour aider à prévenir les problèmes au niveau des mains.
   
• Exercices de soutien du poids avec scoliose.

Par ailleurs, une alimentation complémentaire peut aider à la croissance lente. Des régimes riches en calories et en matières grasses, combinés à une alimentation par sonde nasogastrique, peuvent aider à augmenter le poids et la taille.

Également, la thérapie par cellules souches, seule ou en association avec la thérapie génétique, représente une autre voie thérapeutique prometteuse.

Pourquoi le syndrome de Rett affecte-t-il principalement les filles et non les garçons ?

Les filles possèdent deux chromosomes X dans chaque cellule. Par conséquent, si le syndrome de Rett affecte l’un des chromosomes, les autres cellules utiliseront les gènes sains qui permettront de compenser les cellules utilisant le gène défectueux.

Cependant, les garçons ne possèdent qu’un seul chromosome X dans chaque cellule. Ils n’ont pas le chromosome X qui peut protéger leur corps contre ce trouble. C’est pourquoi les garçons porteurs de la mutation causant le syndrome de Rett meurent souvent avant ou peu après la naissance.

Quels autres problèmes peuvent être associés au syndrome de Rett ?

La Fondation Internationale explique que les patients atteints de Rett peuvent présenter d’autres difficultés comme :

• Problèmes cardiaques.
• Conduites possibles de convulsions.
• Probable scoliose (déformation de la colonne vertébrale).
• Mauvaise circulation sanguine.
• Difficulté à avaler.
• Problèmes de sommeil.

Quelles options les filles ont-elles pour communiquer avec leur entourage ?

Armstrong affirme que “les filles atteintes de Rett ont un regard pénétrant qui leur permet de communiquer avec leur entourage”, et à partir de ce regard, il est possible de commencer à utiliser des outils informatiques pour leur apprendre à l’utiliser et à communiquer.

Pronostic de vie

Selon l’Association Espagnole du Syndrome de Rett, “ce n’est pas un trouble dégénératif ou régressif. Bien que l’on observe la perte de certaines fonctions acquises, les professionnels parlent d’un trouble du développement. C’est donc un trouble évolutif complexe qui traverse différentes étapes ou phases. Bien qu’il n’existe pas de données précises sur l’espérance de vie, on estime qu’une survie au-delà de 40 ans est possible”. Toutefois, comme le rappelle Armstrong, “la patiente reste avec un degré d’invalidité proche de 90 pour cent, n’utilise pas les mains, ne marche pas, ne mange pas seule, ne parle pas, ne se lève pas seule, souffre de crises épileptiques et de troubles respiratoires”.

Quels conseils donneriez-vous aux proches ?

L’experte conseille de “s’informer auprès de professionnels sur ce qu’est le syndrome de Rett, de demander des traitements personnalisés pour leurs filles et des soutiens pour eux-mêmes, de chercher des groupes de parents, des associations de parents pour ne pas se sentir seuls et de faire confiance à la recherche”. 

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