Ataxie

L’ataxie de Friedreich est une maladie héréditaire qui entraîne des dommages progressifs au système nerveux, provoquant des symptômes oscillant entre faiblesse musculaire et troubles de l’élocution d’un côté, et maladie cardiaque de l’autre. Elle porte le nom du médecin Nicholas Friedreich, qui décrit la condition pour la première fois dans les années 1860. L’ »ataxie« , terme désignant les troubles de la coordination — mouvements maladroits et manque de stabilité — se manifeste dans de nombreuses maladies et conditions différentes.

Éventuel remède

À l’heure actuelle, l’ataxie ne dispose d’aucun médicament ou traitement pleinement efficace pour la guérir, mais les recherches visant à le faire existent et se poursuivent sans relâche. Selon la Société espagnole de Neurologie (SEN), ces recherches cherchent à identifier des cibles thérapeutiques susceptibles de freiner au moins l’évolution de la maladie chez les patients touchés, en se concentrant sur des aspects jusqu’ici peu étudiés comme les cellules souches ou la thérapie génique.

La Friedreich’s ataxia est une maladie autosomique récessive, ce qui signifie que le patient doit hériter deux gènes défectueux, un de chacun des parents, pour que la maladie se développe. Une personne qui possède seulement une copie anormale d’un gène pour une maladie génétique récessive, comme l’ataxie de Friedreich, est appelée porteuse. Un porteur ne développera pas la maladie mais peut transmettre le gène affecté à ses enfants. Si les deux parents sont porteurs du gène de Friedreich, leurs enfants ont 1 chance sur 4 d’être atteints et 1 chance sur 2 de transmettre un gène anormal à leur tour, qui pourrait être transmis à leurs propres enfants. Environ 1 Américain sur 90 d’origine européenne porte le gène affecté.

Les symptômes apparaissent le plus souvent entre 5 et 15 ans, mais, dans des cas rares, ils peuvent se manifester aussi tôt que 18 mois ou aussi tard que 30 ans. Le premier signe est généralement une difficulté à marcher, soit une marche ataxique. L’ataxie s’aggrave progressivement et se répand lentement vers les bras puis vers le tronc. Parmi les signes initiaux figurent des déformations du pied telles qu’un pied en forme de gourdin, une flexion involontaire des orteils, des orteils épais en marteau et une inversion du pied (déviation vers l’intérieur). Avec le temps, les muscles commencent à s’affaiblir et à s’atrophier, en particulier dans les pieds, le bas des jambes et les mains, et des déformations apparaissent.

Autres symptômes : perte des réflexes tendineux, en particulier au niveau des genoux et des poignets et des chevilles. Il y a souvent une perte progressive de la sensibilité dans les extrémités, qui peut s’étendre à d’autres parties du corps. Apparaît la dysarthrie (discours lent ou peu clair) et la personne se fatigue plus facilement. Des mouvements oculaires rapides et rythmiques, involontaires, sont fréquents. La plupart des personnes atteintes d’ataxie de Friedreich développent une scoliose (courbure latérale de la colonne vertébrale) qui peut, si elle est grave, compliquer la respiration.

Parmi les autres symptômes possibles figurent des douleurs thoraciques, un essoufflement et des palpitations. Ceux-ci résultent de diverses formes de cardiopathie pouvant accompagner l’ataxie de Friedreich, telles que la cardiomyopathie (élargissement du cœur), la myocardite (inflammation des parois du cœur), la fibrose myocardique (formation de tissu fibreux dans les muscles cardiaques) et l’insuffisance cardiaque.

Des anomalies du rythme cardiaque telles que la tachycardie (battement rapide du cœur) et le blocage électrique du cœur peuvent aussi apparaître. Environ 20 pour cent des personnes atteintes présentent une intolérance aux glucides et environ 10 pour cent développent un diabète mellitus. Certaines perdent l’audition ou la vision. L’évolution de la maladie varie d’une personne à l’autre. En général, 15 à 20 ans après l’apparition des premiers symptômes, la personne devient dépendante d’un fauteuil roulant et, lors des stades avancés, devient totalement incapacitée. L’espérance de vie est fortement affectée et la majorité des personnes atteintes d’ataxie de Friedreich décèdent précocement, souvent en raison d’une maladie cardiaque grave qui demeure la principale cause de mortalité. Néanmoins, certaines personnes présentant des symptômes moins marqués peuvent vivre plus longtemps.

Bien que l’ataxie de Friedreich soit la plus fréquente de toutes les ataxies, il existerait près de 200 types différents d’ataxies. Parmi ceux-ci, environ 160 disposent d’une localisation chromosomique connue.

Au niveau général, les ataxies peuvent être classées comme suit :

Ataxie cérébelleuse

Quand il y a des altérations du cervelet ou de ses connexions. Elle provoque une déscoordination des mouvements avec des pas irréguliers et des trébuchements. Elle peut aussi générer une parole tremblante qui affecte le ton et le volume de la voix. Elle peut être :

• Héréditaire autosomique récessive. Elle représente sept cas sur 100 000 maladies neurologiques. Elle survient habituellement avant 20 ans et entraîne un développement anormal du cervelet et de la moelle épinière. Les plus fréquentes sont l’ataxie de Friedreich et l’ataxie télangiectasique.
• Héréditaire autosomique dominante. Le cervelet présente des dysfonctionnements entraînant une incohérence de l’activité musculaire, avec un déséquilibre persistant et parfois des vertiges.
• Héréditaire épisodique. Provoque des épisodes récurrents de vertige ou d’autres symptômes typiques de l’ataxie.
• Héréditaire liée au chromosome X. Entraîne des symptômes supplémentaires typiques de l’ataxie, comme démence, surdité ou spasticité.
• Acquise. Résulte d’une maladie affectant le cervelet, telle que des tumeurs, des infarctus, des hémorragies ou des lésions démylinisantes. Elle peut avoir des causes toxiques (alcool, médicaments), auto-immunes (gluten, maladies auto-immunes), déficits nutritionnels (carence en vitamine B12, vitamine E) ou être associée à des maladies dégénératives (atrophies).

Ataxie sensorielle

Elle affecte les cordons postérieurs des ganglions rachidiens ou les voies spinocérébelles. Elle se manifeste typiquement par une perte d’équilibre ou par la fermeture des yeux.

Ataxie labyrinthique

Elle touche le système vestibulaire et le labyrinthe (oreille). Elle provoque des troubles d’équilibre.

Les médecins diagnostiquent l’ataxie de Friedreich après un examen clinique approfondi, incluant les antécédents médicaux et un examen physique soigneux.

Les tests pouvant être réalisés incluent notamment :

• Électromyographie (EMG), qui mesure l’activité électrique des cellules musculaires.
• Étude de la conduction nerveuse, qui évalue la vitesse de transmission des impulsions nerveuses.
• Électrocardiogramme (ECG), qui présente graphiquement l’activité électrique et le rythme cardiaque.
• Échocardiographie, qui décrit la position et le mouvement du muscle cardiaque.
• Imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM), qui fournit une image du cerveau et de la moelle épinière.
• Puncture lombaire pour évaluer le liquide céphalorachidien.
• Tests sanguins et urinaires pour évaluer des niveaux élevés de glycémie.
• Tests génétiques pour identifier le gène affecté.

Comme pour de nombreuses maladies dégénératives du système nerveux, il n’existe actuellement ni cure ni traitement capable de freiner l’évolution de l’ataxie de Friedreich. Cependant, bon nombre des symptômes et des complications associées peuvent être traités afin d’aider les patients à maintenir leur fonctionnement optimal aussi longtemps que possible. Le diabète, s’il est présent, peut être géré par une alimentation adaptée et par des médicaments tels que l’insuline, et certains problèmes cardiaques peuvent être traités par des médicaments également. Les problèmes orthopédiques tels que les déformations des pieds et la scoliose peuvent être corrigés ou améliorés par des aides fonctionnelles ou une intervention chirurgicale. La thérapie physique peut prolonger l’utilisation des bras et des jambes. Les chercheurs espèrent que les avancées récentes dans la compréhension des aspects génétiques liés à l’ataxie de Friedreich puissent entraîner des progrès importants dans le traitement.

La Friedreich ataxia est la première maladie génétique récessive connue à être causée par une expansion triple répétée. Bien que 98 pour cent des porteurs présentent une expansion triple répétée génétique particulière, celle-ci n’est pas présente dans tous les cas. Une très faible proportion de personnes atteintes présente d’autres défauts de codage génétique responsables de la maladie. L’expansion triple répétée perturbe apparemment la conversion normale des acides aminés en protéines, réduisant considérablement la production de frataxine.

Les recherches indiquent que sans un niveau normal de frataxine, certaines cellules du corps (en particulier les cellules du cerveau, la moelle épinière et les muscles) ne peuvent pas supporter les quantités normales de « tension oxydative » produites par les mitochondries, ces usines d’énergie des cellules. Cette hypothèse sur une cause possible de Friedreich ataxia a été mise en évidence après que des scientifiques ont étudié une protéine de levure présentant une structure similaire à la frataxine humaine. Ils ont constaté que l’absence de cette protéine dans la cellule de levure conduisait à une accumulation toxique de fer dans les mitochondries. Lorsque l’excès de fer réagit avec l’oxygène, des radicaux libres se forment. Bien que les radicaux libres soient des molécules essentielles au métabolisme, ils peuvent aussi détruire les cellules et causer des dommages à l’organisme.

L’ataxie représente l’une des maladies présentant l’un des coûts socio-sanitaires les plus élevés. Selon la Société espagnole de neurologie, le coût total du traitement de la maladie en Espagne s’élève à 167 millions d’euros, dont 21 millions d’euros en coûts sanitaires directs.

Classification histologique

Les êtres humains possèdent deux copies de chaque gène — l’une héritée de la mère et l’autre du père. Les gènes se situent à des emplacements précis sur chacun des 46 chromosomes qui composent le génome, véritables chaînes d’ADN en spirale qui contiennent des millions de bases chimiques appelées bases. Ces bases — adénine, thymine, cytosine et guanine — se notent A, T, C et G. Certaines bases s’associent toujours (A avec T ; C avec G) et des combinaisons de paires de bases se regroupent en triplets, servant d’instructions codées. Ces messages codés constituent les « recettes » pour fabriquer des acides aminés, les éléments constitutifs des protéines.

En s’assemblant dans de longues séquences, comme des numéros de téléphone, les bases associées indiquent à chaque cellule comment assembler différentes protéines. La protéine altérée dans Friedreich ataxia est appelée la frataxine. En 1996, un groupe international de chercheurs a identifié la cause de Friedreich ataxia comme étant un défaut sur un gène situé sur le chromosome 9. En raison du code génétique anormal, une séquence de bases (GAA) se répète trop de fois. Normalement, la répétition du GAA se situe entre 7 et 22 fois, mais chez les personnes atteintes, elle se répète entre 800 et 1 000 fois. Cette anomalie est appelée expansion par répétition triple et a été impliquée comme cause de plusieurs maladies dominantes.

Épidémiologie

Environ 1 Nord-Américain sur 90 d’origine européenne porte le gène affecté. En Espagne, on compte plus de 8 000 cas diagnostiqués d’ataxie jusqu’en 2014, selon les données recueillies par SEN.

Étiologie

Dans la Friedreich ataxia, l’ataxie résulte de la dégénérescence du tissu nerveux dans la moelle épinière et des nerfs qui contrôlent les mouvements des bras et des jambes. La moelle s’amincit et les neurones perdent une partie de leurs gaines de myéline — la couche isolante qui facilite la transmission des impulsions nerveuses.

Histoire

Elle porte le nom du médecin Nicholas Friedreich, qui a décrit initialement la condition dans les années 1860. Les ataxies dominantes furent ensuite identifiées, comme l’ataxie dominante décrite en 1893 par Pierre Marie, puis d’autres variantes découvertes par Harding en 1982.

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