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Corticoïdes et choc septique : le débat continue

Depuis les années 1960, la communauté médicale est divisée sur la nécessité ou non d’introduire un traitement par corticoïdes dans les états infectieux sévères. Le choc septique reste un problème de santé publique compte tenu de sa gravité (30 à 60 % de mortalité selon les études).

La rapidité d’introduction d’un traitement antibiotique adapté est le principal facteur pronostique de survie [1]. Cependant, de nombreuses équipes s’intéressent à des traitements adjuvants pouvant avoir un impact en terme de morbidité mais aussi de mortalité.


De ce fait, diverses molécules ont été étudiées comme par exemple les bêtabloquants, la vasopressine, l’angiotensine 2, mais surtout les corticoïdes.

L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien : pierre angulaire de la réponse au stress

Lors du sepsis, un ou plusieurs organes subissent une agression par un pathogène entraînant le déclenchement d’une réaction inflammatoire entre les cellules immunitaires et ce pathogène. Cependant, il semblerait que les lésions soient davantage liées à l’activation de l’inflammation de l’hôte qu’au pathogène lui-même.
De plus, pour certains auteurs, il existerait une insuffisance surrénale fonctionnelle dans le sepsis [2] dont la mise en évidence s’avère difficile compte tenu de l’absence de tests diagnostiques fiables dans ces conditions. D’autres ont avancé la thèse du syndrome de résistance aux corticoïdes dans le sepsis lié aux cytokines pro-inflammatoires. En définitive, le sepsis atteint probablement chaque maillon de l’axe corticotrope (hypothalamus, hypophyse, surrénales) par des mécanismes différents (bas débit entraînant une hypoperfusion de l’hypophyse, cytokine pro-inflammatoires diminuant la synthèse de cortisol par les surrénales).

Deux études récentes contradictoires

En janvier 2018, dans le cadre d’ADRENAL [3] publiée dans le New England Journal of Medicine, l’efficacité d’un traitement par hydrocortisone a été comparé à un placebo pendant sept jours, chez des patients en choc septique sous ventilation mécanique, hospitalisés en réanimation. Le critère de jugement principal (CJP) de cette étude multicentrique, avec 3 800 patients randomisés, en double insu, a été le décès toutes causes confondues à trois mois (J90).
Les résultats ont noté l’absence de différence significative concernant la mortalité à J90 dans les deux groupes (27,9 % de mortalité dans le groupe traitement vs 28,8 % dans le groupe placebo soit p = 0,50). Cependant, les résultats sur les critères de jugements secondaires confirment la majorité des études sur le sujet avec une résolution plus rapide des signes de choc (3 jours vs 4 jours ; p = 0,001), une durée de ventilation mécanique diminuée (6 jours vs 7 jours ; p = 0,001), une diminution des transfusions (37 % vs 41 %; p = 0,004) et une sortie plus rapide des unités de soins intensifs (10 jours vs 12 jours ; p = 0,001).

A contrario, les auteurs de l’étude française APROCCHSS [4] également publiée dans le New England Journal of Medicine le 1er mars 2018 se sont intéressés à une bithérapie associant hémisuccinate d’hydrocortisone (HSHC) (intraveineux) et fludrocortisone (FC) (per os) versus placebo pendant sept jours, chez 1 241 patients en choc septique hospitalisés en réanimation.
Dans cette étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, le CJP a également été le décès toutes causes confondues à J90.
Les résultats concernant le CJP ont cette fois montré une diminution significative de la mortalité dans le groupe traitement (HSHC et FC) comparé au groupe placebo (43 % de mortalité versus 49,1 % soit p = 0,03).
De plus, il est retrouvé, dans cette étude encore, une résolution plus rapide de l’état de choc dans le groupe traitement (diminution du nombre de jours de traitement par vasopresseurs ; p < 0,001).
Il est à noter que cette étude avait initialement un design en 2by2 factoriel comparant HSHC plus FC, drotrécogine alfa seule, association HSHC + FC + drotrécogine alfa ou placebo. Or, la drotrécogine alfa a été retirée du marché [5] en cours d’étude obligeant une modification du protocole.

Quelle est la raison de cette différence de résultats entre deux études de haut niveau de preuve ?

Plusieurs hypothèses peuvent être évoquées pour expliquer cette divergence.
D’une part, l’association à la fludrocortisone, présente uniquement dans l’étude française, pourrait participer au gain en terme de survie dans le groupe traitement.
D’autre part, les patients ne sont pas tout à fait similaires dans les deux études. Dans ADRENAL, le taux de mortalité est inférieur à 30 % tandis que dans l’étude APROCCHSS, il dépasse les 40 %. De plus les scores permettant d’évaluer la gravité des patients sont différents dans les deux études (APACHEII dans ADRENAL versus SOFA et SAPS II dans APROCCHSS) compliquant la comparaison des patients. Par ailleurs, le taux de patients inclus pour motif chirurgical est plus important dans ADRENAL (31,5 % versus 18,3 %).

Par conséquent, la question d’un traitement par glucocorticoïdes dans le choc septique reste en suspens. Il est probable qu’un traitement par corticoïdes puisse apporter le plus de bénéfice dans les cas les plus graves. Ces résultats délivrent cependant un enseignement : les résultats d’un essai ne sont valables que pour la population étudiée dans ce cadre. Une attention toute particulière aux critères d’inclusions des patients est nécessaire afin de ne pas extrapoler des résultats à une population différente de celle étudiée.

Dr Paul Desforges
http://www.mediamed.org

Sources :

1. Kumar A, et al. Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial therapy is the critical determinant of survival in human septicshock. Crit Care Med. 2006 Jun;34(6):1589-96.
2. Annane D, et al. A 3-level prognostic classification in septicshock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA. 2000 Feb 23;283(8):1038-45.
3. Venkatesh B, et al.; for the ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. N Engl J Med. 2018 Mar 1;378(9):797-808. doi: 10.1056/NEJMoa1705835. Epub 2018 Jan 19.
4. Annane D, et al.; for the CRICS-TRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. N Engl J Med. 2018 Mar 1;378(9):809-818. 
5. Ranieri VM, et al.; for the PROWESS-SHOCK Study Group. Drotrecogin alfa (activated) in adults with septic shock. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2055-64.



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